Bases moléculaires de la BPCO induite par la fumée de cigarette

Contacts

Leader du groupe, MCF Maylis Dagouassat

Tél.: 01 49 81 37 25
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Axes de recherche :

La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une pathologie induite par la fumée de cigarette qui se définie par une obstruction bronchique progressive et irréversible associant deux lésions anatomiques : un emphysème (destruction des parois alvéolaires) et un remodelage des petites voies aériennes caractérisé par une fibrose péri-bronchique. Cette pathologie pour laquelle il n’existe pas de traitements curatifs, sera la troisième cause de mortalité dans le monde d’ici 2030. Par ailleurs, les mécanismes conduisant au développement d’une BPCO sont aujourd’hui incomplètement élucidés. Cependant, l’inflammation chronique et le stress oxydant sont les principaux acteurs de cette maladie.

Ces dernières années, nous nous sommes plus particulièrement intéressés à deux mécanismes qui participent à cette inflammation : la senescence cellulaire et l’autophagie. La senescence cellulaire se définit comme une diminution des capacités de prolifération des cellules associée à un secrétome pro-inflammatoire (SASP) composé de cytokines, protéases, médiateurs lipidiques… Cette senescence peut être induite par différents facteurs (stress oxydant, cytokines, fumée de cigarette notamment) et conduit à l’activation des voies de signalisation p53/p21 ou pRB/p16. L’autophagie quant à elle assure l’élimination des organites vieillissants et non fonctionnels (mitophagie) ou des protéines endommagées par le stress oxydant (macroautophagie). Les études menées ces dernières années tendent à montrer un déficit de l’autophagie et donc un potentiel rôle délétère de ce mécanisme dans la BPCO. Par ailleurs, l’autophagie est régulée en partie par le canal chlore CFTR.

Nous poursuivrons ce travail selon 4 axes :

1) Déterminer le rôle de la senescence dans la fibrose péri-bronchique
2) Caractériser le SASP issus des cellules sénescentes et étudier ses effets sur les cellules avoisinantes et les voies de signalisation impliquées
3) Identifier de nouvelles voies de signalisation conduisant à la senescence (notamment évaluer l’impact de l’autophagie)
4) Déterminer le rôle du CFTR et des mutations touchant ce canal chlore dans l’autophagie

Ce travail nous permettra de mieux comprendre les mécanismes conduisant au développement d’une BPCO et de trouver des biomarqueurs et des cibles thérapeutiques en s’appuyant sur des cohortes de patients atteints ou non de BPCO.

Principaux résultats :

La fumée de cigarette induit la senescence des lymphocytes T TH17 et la sécrétion de VEGF par ces cellules (Sci Rep, 2020)
L’induction de l’hème oxygenase (protéine anti-oxydante) attenue la senescence des fibroblastes issus de patients BPCO en protégeant les cellules de la dysfonction mitochondriale via la restauration de la mitophagie (Aging cell, 2018)
L’expression d’un régulateur de l’autophagie (bécline 1) est diminuée dans le sérum de patients atteints de BPCO (Cell Death Dis, 2018)
Wnt 5A libéré par les fibroblastes sénescents issus de patients BPCO attenue les capacités de régénération et de transdifférentiation des cellules épithéliales alvéolaires (J. Exp. Med, 2017)
Les fibroblastes pulmonaires possèdent des propriétés de réparation semblables aux cellules souches mesenchymateuses qui sont diminuées chez les fibroblastes issus de patients atteints de BPCO. Ceci est lié à une surexpression de la voie sonic hedgehog.. (Plos one, 2016)
PGE2 (un médiateur lipidique) induit la senescence des fibroblastes issus de patients atteints de BPCO via la voie de signalisation EP2/4/COX2/ROS/p53(AJRCCM, 2013)

Ces travaux ont fait l’objet de deux brevets européens :

EP12305514: A method to inhibit senescence and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. 2013.

EP19306235.3: Method and composition for diagnosing chronic obstructive pulmonary disease. 2019.

Publications récentes