Oncogenèse des lymphomes et tumeurs de la Neurofibromatose 1 (Neurofibromatosis and Lymphoma oncogenesis - NFL)

Le projet scientifique de l’équipe est axé sur la caractérisation des mécanismes moléculaires et cellulaires régissant le développement des lymphomes, en particulier les lymphomes T dérivés des cellules T helper folliculaires (dont le chef de file est le lymphome T angio-immunoblastique) et les lymphomes T cutanés, et des tumeurs dérivées des cellules de Schwann au cours de la neurofibromatose 1 (NF1), deux modèles de cancer se caractérisant par l’accumulation d’altérations génétiques séquentielles encore incomplètement connues et pour lesquels aucun traitement efficace n’est actuellement disponible. L’équipe est riche d’investigateurs principaux reconnus internationalement dans les domaines de l’oncogenèse des lymphomes T (Pr Philippe Gaulard, Dr François Lemonnier), incluant les lymphomes cutanés (Pr Nicolas Ortonne), de l’étude des événements précoces débutant dans les progéniteurs hématopoïétiques (Pr Wagner Ballon et Dr Ivan Sloma), de la recherche translationnelle portant sur les lymphomes T et B (Pr Marie-Hélène Delfau, Pr Corinne Haioun), et des neurosciences et de la Neurofibromatose 1 (Pr Pierre Wolkenstein et Pr Benoît Funalot), avec une expertise toute particulière dans les modèles murins de NF1 (Pr Piotr Topilko).

L’équipe s’intéresse à la nature et aux conséquences fonctionnelles des altérations moléculaires caractérisant les cellules tumorales en portant une attention particulière à la hiérarchie des événements génétiques, à la nature des cellules impliquées dans les événements initiateurs, leurs aberrations phénotypiques et les interactions des cellules tumorales avec leur environnement. Les analyses moléculaires que nous menons actuellement bénéficient de technologies innovantes, comme le séquençage de cellule unique ((« single cell »), que nous appliquons depuis peu à l’étude des deux modèles de cancer. Nous développons également des preuves de concept in vitro et ex vivo pour de nouvelles approches thérapeutiques, en tirant profit de l’étude de lignées, de cellules primaires et de modèles murins. Récemment, les études que nous avons réalisées dans le domaine des lymphome T ont permis d’initier un essai thérapeutique (ORACLE – ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03593018).

Les travaux s’appuient tout particulièrement sur :

• Les cohortes de patients annotés issus du centre de référence Neurofibromatose dirigé par le Pr Pierre Wolkenstein ou inclus dans les essais du LYSA (Lymphoma Study Association ; C Haioun et MH Delfau membres du bureau) ;
• Les collections d’échantillons de tumeurs disponibles sur le site Henri Mondor, conservées dans la plateforme de ressource biologique, en lien avec des réseaux d’expertise nationaux (et réseau  Lymphopath labellisé par l’INCa, dirigé par le Pr Philippe Gaulard), établies à partir de projets de recherche nationaux (PHRC TENOMIC (PI P. Gaulard) et KIRs (PI N Ortonne),…), ou prospectives (collection de lymphomes cutanés, LYCUT) ;
• Des interactions avec des partenaires académiques et agences de financement de la recherche à l’échelle nationale et internationale, qui incluent un projet  international financé  par la Leukemia Lymphoma Study association américaine (LLS) pour les lymphomes T et le consortium Neurofibromatosis Therapeutic  Acceleration Program NTAP pour la NF1, en lien étroit avec l’université Johns Hopkins à Baltimore (Maryland, USA);
• Des partenariats/collaborations industriels (en partie par l’intermédiaire de l’Institut Carnot CALYM pour les lymphomes) ayant permis l’établissement de contrats de collaboration avec des laboratoires pharmaceutiques ;
• L’établissement  de modèles murins développés par l’équipe (souris NF1 génétiquement modifiée et souris xénogreffées de type PDX). En particulier, plusieurs membres de notre équipe, sous la responsabilité du Pr Piotr Topilko, fondent une grande partie de leurs recherches sur le modèle murin de NF1 récemment établi ayant d’ores et déjà permis d’identifier les cellules d’origine des neurofibromes humains au cours de la NF1. Celui-ci offre l’unique avantage de récapituler la plupart des aspects de la maladie humaine, en particulier pour ce qui est des tumeurs dérivés des cellules de Schwann.

Axes de recherche :

• Caractérisation des cellules d’origine, des altérations moléculaires et mécanismes oncogéniques impliqués dans les lymphomes T et les tumeurs Schwanniennes de la Neurofibromatose 1
• Nouvelles cibles thérapeutiques ciblant les cellules tumorales et l’environnement des lymphomes T et tumeurs de la NF1

Mots clés :

oncogénèse, lymphomes T, neurofibromatose 1