IMRB - Institut Mondor de Recherche BiomédicaleColnot

Cellules souches, régénération tissulaire et Neurofibromatose de type 1 (STEM REPAIR NF)

Contacts

Responsable, DR Inserm Céline Colnot

Tél.: 01 49 81 39 55
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Responsable délégué, PU-PH Piotr Topilko

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Dernières actualités de l’équipe

12 novembre 2025:

L’article “Glial-to-mesenchymal transition of tumor Schwann cells drives the genetic burden in MPNSTs from neurofibromatosis type 1 mouse model” par Radomska KJ, Onfroy A, Lecerf L, Job B, Beaude A, Sesma Sanz L, El Jalkh T, Thieffry D, Charnay P, Wolkenstein P, Ortonne N, Coulpier F, et Topilko P. a été publié dans le journal Science Advances, 2025 Nov 12, Vol 11, Issue 45, DOI: 10.1126/sciadv.adt9210

Cet article reconstitue l’évolution des tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques, identifie la transition gliale maligne comme un facteur clé et met en évidence Sox9 comme cible thérapeutique.

16 décembre 2025:

L’article “Pharmacological inhibition of RAS pathway alleviates spine deformity in a mouse model of neurofibromatosis type 1” par Kovaci F, Goachet C, Perrin S, Slimani L, Coulpier F, Tilotta F, Topilko P et Colnot C a été published dans le journal Bone Research, 2025 Dec 16;13(1):103, DOI: 10.1038/s41413-025-00492-3

Dans cet article, nous avons analysé les déformations de la colonne vertébrale dans le modèle murin Prss56-Nf1 KO, modélisant la pathologie neurofibromatose de type 1 (NF1). Il s’agit du premier modèle reproduisant les anomalies de la colonne vertébrale associées à d’autres symptômes de cette pathologie, ce qui permet d’utiliser ce modèle pour des études précliniques. Nous avons montré que les inhibiteurs de la voie de signalisation RAS-MAPK peuvent en effet prévenir les déformations de la colonne chez les souris, ce qui suggère des stratégies thérapeutiques pour ces symptômes.

29 janvier 2026:

Félicitations à Maria Ethel et à Cassandre Goachet pour leurs prix de posters à la Gordon Research Conference Bones and Teeth, à Galveston, TX. https://www.grc.org/bones-and-teeth-conference/2026/

Maria Ethel a présenté son projet sur un “atlas des cellules stromales musculosquelettiques”, et Cassandre Goachet a présenté ses “analyses épigénétiques des cellules souches/progénitrices squelettiques”.

Thématique de l’équipe :

Les projets de recherche de l’équipe StemRepairNF portent sur la biologie des cellules souches, en particulier sur leur rôle dans le développement et la régénération des systèmes musculosquelettique et nerveux, ainsi que sur leur implication dans la neurofibromatose de type 1 (NF1).

NF1 est une maladie génétique qui touche une personne sur 3 000 dans le monde. Elle est causée par des mutations du gène NF1, qui code la neurofibromine, un régulateur négatif de la voie de signalisation RAS. La perte du gène NF1 prédispose les patients à développer des symptômes cutanés, oculaires, neurologiques et osseux, ainsi qu’à une incidence accrue de cancers. Les symptômes les plus fréquents sont les neurofibromes, des tumeurs bénignes des gaines nerveuses, présents le long des nerfs (neurofibromes plexiformes) ou aux terminaisons nerveuses de la peau (neurofibromes cutanés). Les neurofibromes plexiformes peuvent se transformer en tumeurs malignes pour lesquelles il n’existe à ce jour aucun traitement efficace. Parmi les autres symptômes les plus invalidants figurent les manifestations osseuses, telles que la pseudarthrose congénitale du tibia, une pathologie grave caractérisée par l’absence de consolidation osseuse après des fractures spontanées chez l’enfant, ainsi que les déformations de la colonne vertébrale, comme la scoliose ou la cyphose.

Grâce à la conception d’un modèle murin qui récapitule fidèlement la maladie, l’équipe a montré que la perte de NF1, restreinte aux cellules des capsules frontières, une sous-population issue des crêtes neurales, suffit à induire des manifestations osseuses et nerveuses. Au-delà de leur origine commune, l’équipe s’attache à identifier les mécanismes sous-jacents à la pathogenèse des neurofibromes et des atteintes osseuses, afin de développer des stratégies thérapeutiques partagées. Elle cherche également à comprendre dans quelle mesure la fibrose pathologique observée dans d’autres troubles de la réparation osseuse présente des caractéristiques communes à la fibrose associée à la NF1.

L’équipe développe 4 axes de recherche:

Décrypter les mécanismes régissant le développement des neurofibromes et leur transformation maligne (Piotr TOPILKO)
Elucider les mécanismes des manifestations osseuses de la NF1 et la biologie des cellules des capsules frontière et des cellules de Schwann (C. COLNOT et P. TOPILKO)
Comprendre l’hétérogénéité et la niche des cellules souches/progénitrices squelettiques dans la régénération osseuse (C. COLNOT)
Identifier et valider des médicaments pour la prévention et le traitement des symptômes neuronaux et osseux de la NF1 (P. TOPILKO et C. COLNOT)

Plus d’infos sur l’équipe

Financements :

Retombées attendues et Valorisation pour l’équipe :

Les recherches de l’équipe StemRepairNF portent sur la régénération tissulaire, la biologie des cellules souches et le cancer dans le contexte de la NF1 et de la régénération musculo-squelettique, avec un accent particulier sur la recherche fondamentale. L’équipe vise également à favoriser les interactions entre la recherche fondamentale, translationnelle et clinique.

Ces travaux s’appuient sur une étroite collaboration avec les cliniciens du Centre de Référence de la Neurofibromatose de l’IMRB, les chirurgiens orthopédistes de l’hôpital Necker, ainsi qu’avec l’association de patients CAP NF. Des efforts importants sont consacrés à la recherche translationnelle, notamment aux études de cohortes de patients menées dans le cadre de notre programme de recherche, en combinaison avec notre plateforme de criblage de médicaments, afin d’identifier de nouvelles molécules ou de tester des médicaments approuvés par l’Agence des Médicaments pour le traitement des lésions osseuses, des neurofibromes et des tumeurs malignes des gaines nerveuses.

Publications récentes

Kovaci F, Goachet C, Perrin S, Slimani L, Coulpier F, Tilotta F, Topilko P, Colnot C. Pharmacological inhibition of RAS pathway alleviates spine deformity in a mouse model of neurofibromatosis type 1.

Bone Research. 2025 Dec 16;13(1):103. DOI: 10.1038/s41413-025-00492-3

Radomska KJ, Onfroy A, Lecerf L, Job B, Beaude A, Sesma Sanz L, El Jalkh T, Thieffry D, Charnay P, Wolkenstein P, Ortonne N, Coulpier F, and Topilko P. Glial-to-mesenchymal transition of tumor Schwann cells drives the genetic burden in MPNSTs from neurofibromatosis type 1 mouse model.

Science Advances, 2025 Nov 12, Vol 11, Issue 45, DOI: 10.1126/sciadv.adt9210

Pulh P, Coulpier F, Onfroy A, Oubrou L, Zhang W, Toledano L, Abou Zougheib E, Fertitta L, Wolkenstein P and Topilko P. Unraveling the Development of Cutaneous Neurofibromas in Neurofibromatosis Type 1.

Acta Neuropathologica Communications, 2025 Jul 19;13(1):158. DOI: 10.1186/s40478-025-02075-z

Espallergues J, Cadiet J, Souab F, Choquet O, Swisser F, Bigeleisen P, Maleysson V, Sola ML, van Hameren G, Tricaud N. Perineural delivery of AAV2/9 in non-human primates is a safe and efficient route for gene therapy in Charcot-Marie-Tooth diseases.

Mol Ther Methods Clin Dev. 2025 Aug 5;33(3):101548. DOI: 10.1016/j.omtm.2025.101548

Perrin S, Ethel M, Bretegnier V, Goachet C, Wotawa CA, Luka M, Coulpier F, Masson C, Ménager M, Colnot C. Single nucleus transcriptomics reveal the differentiation trajectories of periosteal skeletal stem/progenitor cells in bone regeneration.

Elife. 2024 Dec 6;13:RP92519. DOI: 10.7554/eLife.92519

Perrin S, Protic S, Bretegnier V, Laurendeau I, de Lageneste OD, Panara N, Ruckebusch O, Luka M, Masson C, Maillard T, Coulpier F, Pannier S, Wicart P, Hadj-Rabia S, Radomska KJ, Zarhrate M, Ménager M, Vidaud D, Topilko P, Parfait B, Colnot C. MEK-SHP2 inhibition prevents congenital pseudarthrosis of the tibia caused by NF1 loss in Schwann cells and skeletal stem/progenitor cells,

Sci Transl Med. 2024 Jun 26;16(753):eadj1597. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj1597 Epub 2024 Jun 26.

Coulpier F, Pulh P, Oubrou L, Naudet J, Fertitta L, Gregoire JM, Bocquet A, Schmitt AM, Wolkenstein P, Radomska KJ, Topilko P. Topical delivery of mitogen-activated protein kinase inhibitor binimetinib prevents the development of cutaneous neurofibromas in neurofibromatosis type 1 mutant mice.

Transl Res. 2023 Nov:261:16-27. DOI: 10.1016/j.trsl.2023.06.003

Gautier B, Hajjar H, Soares S, Berthelot J, Deck M, Abbou S, Campbell G, Ceprian M, Gonzalez S, Fovet CM, Schütza V, Jouvenel A, Rivat C, Zerah M, François V, Le Guiner C, Aubourg P, Fledrich R, Tricaud N. AAV2/9-mediated silencing of PMP22 prevents the development of pathological features in a rat model of Charcot-Marie-Tooth disease 1A.

Nat Commun. 2021 Apr 21;12(1):2356. DOI: 10.1038/s41467-021-22593-3

Topilko P, Charney P, Coulpier F, Gresset A, Radomska K. Non-human model for neurofibromatosis type 1.

Radomska KJ, Coulpier F, Gresset A, Schmitt A, Debbiche A, Lemoine S, Wolkenstein P, Vallat JM, Charnay P, Topilko P. Cellular Origin, Tumor Progression, and Pathogenic Mechanisms of Cutaneous Neurofibromas Revealed by Mice with Nf1 Knockout in Boundary Cap Cells

Cancer Discov. 2019 Jan;9(1):130-147. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0156