L’inversion génétique de la commutation des hémoglobines module simultanément l’expression de l’hémoglobine fœtale et de l’hémoglobine drépanocytaire et réduit la falciformation des globules rouges.
En collaboration avec des membres de Harvard Medical School (équipe de John M. Higgins) et du Boston Children’s Hospital (équipe de David A. Williams), Nicolas Hebert, Frédéric Galactéros et Pablo Bartolucci, équipe Transfusion et maladies du globule rouge de France Pirenne, ainsi qu’Etienne Audureau de l’équipe Cepia de Florence Canouï-Poitrine, viennent de publier cette étude dans Nature Communications du 20 septembre 2023.
La drépanocytose est une maladie génétique causée par une mutation du gène de la bêta-globine, entrainant la production dans les globules rouges d’une hémoglobine drépanocytaire anormale, l’HbS. Cette hémoglobine a pour capacité de polymériser à des pressions en oxygène faibles, induisant de nombreux dommages. Par sa capacité naturellement anti-polymérisante, l’hémoglobine fœtale (HbF) représente une cible thérapeutique de choix pour traiter la drépanocytose. De façon physiologique, la synthèse d’HbF est génétiquement réprimée après la naissance.
L’un des objectifs d’une approche de thérapie génique développée au Boston Children’s Hospital est d’augmenter l’expression de l’hémoglobine fœtale (HbF) tout en réduisant de manière coordonnée l’expression de l’hémoglobine drépanocytaire (HbS) en ciblant l’un des inhibiteurs moléculaires de l’expression de l’HbF. L’effet combinatoire qui en résulte devrait s’avérer efficace pour inhiber la polymérisation de l’HbS à des valeurs d’oxygène physiologiquement faibles, atténuant ainsi les complications de la drépanocytose.
Les résultats de cette étude exploratoire menée sur neufs patients chez lesquels l’expression de BCL11A est réprimé au niveau moléculaire par thérapie génique sont comparés aux résultats de cellules de patients traités à l’hydroxyurée (HU), un inducteur pharmacologique de l’HbF et la norme de soins actuelle. Les analyses réalisées au niveau de la cellule unique, démontre que l’inhibition de BCL11A induite par la thérapie génique inverse la commutation physiologique de l’hémoglobine fœtale à l’hémoglobine adulte, induisant des globules rouges avec un taux d’HbF plus élevé, un taux d’HbS plus faible et une plus grande résistance à la polymérisation induite par la désoxygénation chez les sujets de cet essai clinique par rapport à une cohorte de sujets traités et très bons répondeurs à l’hydroxyurée.
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